Em 1953, John Gibbon realizou a primeira cirurgia cardíaca com CEC bem sucedida do mundo, uma correção de Comunicação Interatrial em uma mulher de 18 anos. Os casos seguintes não tiveram o mesmo êxito, o que fez Gibbon compartilhar seus projetos com John Kirklin, da Mayo Clinic. Kirklin reuniu um grupo de cirurgiões e engenheiros e modificou o circuito de CEC desenvolvido por Gibbon, incluindo novas funcionalidades e melhorando seu desempenho. Em 1955, seu grupo realizou a primeira série de casos bem sucedidos da história. Os estudos de Lillehei foram precursores do oxigenador por bolhas, usado pela primeira vez em 1955, e criaram a base para o desenvolvimento de outros modelos de oxigenadores. Desenvolvidos em meados dos anos 1970, os oxigenadores de membrana foram desenhados para expor o sangue a uma membrana semipermeável, evitando o contato direto do sangue com os gases e reduzindo o trauma celular e a resposta inflamatória. Theodore Kolobow foi o pioneiro no desenvolvimento da ECMO por volta de 1970 . Com a ajuda de engenheiros, a ECMO se desenvolveu e expandiu para além da cirurgia cardiovascular.
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